Quê làng Hoa Trai, huyện Ngọc Sơn, phủ Tĩnh Gia, tỉnh Thanh Hóa (nay là Giáp Nỗ, xã Nguyên Bình, huyện Tĩnh Gia, Thanh Hóa). Cha là Đào Tá Hán, trông coi đội nhạc triều Lê Trung Hưng. Tương truyền, ông có đi thi, nhưng bị phát hiện là con nhà hát xướng, nên bị xóa tên và tống giam. Sau đó, ông mai danh ẩn tích nhiều năm, rồi vượt biên vào Nam, chăn trâu cho một địa chủ ở làng Tùng Châu, huyện Hoài Nhơn, phủ Quy Nhơn. Được quan Khám lý Trần Đức Hòa biết ống tài ba, đem gả con gái và tiến cử với chúa Nguyễn Phúc Nguyên. Năm 1627, chúa vời Đào Duy Từ đến dinh phủ, bấy giờ đóng ở làng Phước Yên (nay thuộc xã Quảng Thọ, huyện Quảng Điền), phong ông Tam quan Nha ủy Nội tán, tước Lộc Khê hầu. Ông đã hiến kế xây dựng lũy Trường Dục và lũy Nhật Lệ, dân gian gọi là lũy Thầy tại phía Bắc sông Nhật Lệ, Quảng Bình để ngăn chặn quân Trịnh tấn công. Ông cũng đóng góp nhiều ý kiến mở mang văn hóa, văn học nghệ thuật, xây dựng nghi lễ cung đình. Tư gia của ông tại làng Bàn Môn (nay thuộc xã Lộc An, huyện Phú Lộc), ở bờ Bắc Sông Truồi.

Tháng 10 năm Giáp Tuất (1634), Đào Duy Từ lâm bệnh tạ thế tại đây, thọ 63 tuổi. Chúa Nguyễn Phúc Nguyên vô cùng thương tiếc cho đưa về an táng tại làng Tùng Châu, huyện Hoài Nhơn, phong tặng “Hiệp mưu đồng đức công thần, đặc tấn Trụ quốc Kim tử Vinh lộc đại phu, Thái thường tự khanh, Lộc Khê hầu, thụy là Trung Lượng. Năm Gia Long thứ 5 (1804), ông được thờ phối ở Thái Miếu, đứng đầu hàng khai quốc công thần đời chúa Nguyễn.

Tác phẩm gồm có: Ngọa Long cương vãn, Tư Dung vãn đều bằng văn vần chữ Nôm.